El joven Salvatore tuvo una infancia problemática: expulsado del colegio a la temprana edad de ocho años, formó parte de una pandilla dedicada a cometer varios robos.

Sus padres, tratando de apartarle de las calles, le matricularon a los diez años en una escuela de baile y arte dramático, donde concurría con su hermana.

Allí el joven Sal se apasionó de inmediato por el mundo de la danza y de la interpretación, dejando de lado a sus compañeros delincuentes.

En 1951, ya con varios años de experiencia profesional, consiguió debutar y destacar en Broadway gracias a producciones teatrales como La rosa tatuada y el musical El rey y yo.

A mediados de la década dio el salto al cine con pequeños papeles en Atraco sin huella (1955), La guerra privada del Mayor Benson (1955) y especialmente Rebelde sin causa (1955).

Su papel de Platón -el más recordado de toda su carrera- le llevó a la candidatura para el Oscar como mejor actor de reparto, que obtuvo finalmente Jack Lemmon por Escala en Hawaii.

De esta misma época son también los intentos del actor por convertirse en estrella del rock, llegando a grabar varios singles e incluso un LP, que cosecharon discretas ventas.

El éxito de Rebelde sin causa, lejos de lanzarle al estrellato, le consagró como idóneo para encarnar papeles secundarios en los que da vida a jóvenes perdedores marcados por un destino trágico

De su carrera cinematográfica cabe destacar Gigante (1956) de George Stevens, donde repitió colaboración con James Dean; Marcado por el odio (1956) dirigido por Robert Wise; Éxodo (1960), de Otto Preminger y El gran combate (1964), último western dirigido por John Ford.

A finales de la década de 1960, cansado de interpretar personajes similares y un tanto mayor para ellos, Mineo regresó al teatro,

donde no se limitó a actuar, sino que incluso puso en escena la obra Fortune and men's eye, de John Herbert, en 1969.(protagonizada junto a Don Johnson).

En 1957, Mineo hizo una breve incursión en la música pop al grabar un puñado de canciones y un álbum. Dos de sus singles llegaron al Top 40 en el Billboard Hot 100 de Estados Unidos

Desarrolló una prolífica carrera televisiva de apariciones estelares en series como Los hombres de Harrelson, Misión: Imposible y Colombo.

Se cuenta que hizo una prueba para un papel en la película Lawrence de Arabia y no fue elegido. Su última participación en cine fue en 1971: un breve papel en la segunda secuela de El planeta de los simios.

Personaje habitual de la crónica de sucesos hollywoodienses, su homosexualidad era de conocimiento público y su novia Susan Ladin intentó suicidarse cuando la abandonó en 1967.

Sal Mineo fue acuchillado el 12 de febrero de 1976 cuando regresaba a su domicilio en West Hollywood después de un ensayo teatral.

Le sorprendió la muerte en los días que ensayaba la obra Posdata: tu gato ha muerto, que debería estrenarse la semana siguiente en un teatro de Los Ángeles.

En contra de lo que se dijo, recibió una sola puñalada pero ésta le alcanzó el corazón y falleció en el acto. Tenía 37 años. Su final coincidió tristemente con el tipo de papeles que acostumbró a dar en el cine.

El asesino resultó ser un repartidor de pizzas Lionel Ray Williams con amplio historial delictivo, de 21 años

que estaba en libertad condicional por falsificación de cheques, quien dijo que no reconoció a Mineo cuando le atacó y lo apuñaló cuando intentó defenderse.

Fue detenido, juzgado y condenado a 57 años de cárcel como autor del crimen, que
posteriormente reconoció.